Năm 2010, anh cùng các đồng đội của mình lần đâu tiên có mặt tại chung kết World Cup 2010 tại Nam Phi. Bàn thắng của anh ở phút bù giờ 117 đã giúp Tây Ban Nha lần đầu tiên vô địch World Cup và đồng thời lần đầu tiên một nước ở châu Âu vô địch World Cup nằm ngoài châu Âu[8].

Sau kì World Cup 2018 không thành công của đội tuyển Tây Ban Nha (thất bại trước chủ nhà Nga với tỉ số 3-4 ở loạt sút luân lưu 11m sau khi hai đội hòa 1-1 suốt 120 phút thi đấu chính thức), Iniesta tuyên bố giã từ đội tuyển quốc gia sau 14 năm gắn bó, tổng cộng anh đã thi đấu 131 trận và ghi được 13 bàn thắng.